马骏教授:加强国际合作,惠及肿瘤患者

  • 姓名:马骏

    职称:主任医师、教授

    医院:广州中山大学肿瘤医院

专家介绍: 广州中山大学肿瘤医院常务副院长。马骏教授率领的研究团队以鼻咽癌为主要研究对象,其主持的多项前瞻性多中心III期随机对照临床试验为确立鼻咽癌最佳综合治疗模式提供了高级别的循证医学证据,其研究结果亦被NCCN指南采用。团队在寻找鼻咽癌最佳分子预测模型方面取得突破,首次报道了与局部晚期鼻咽癌转移相关的基因表达分子标志物,为个体化精准治疗奠定了基础。2018年被美国国家癌症研究院(NCI)聘为NCI鼻咽癌临床试验设计委员会的5位成员之一,旨在设计NCI即将开展的鼻咽癌全球性临床试验。

访谈要点采撷:

好医生网:鼻咽癌是我们常见恶性肿瘤之一。目前,肿瘤治疗已迈入精准化时代,发现新的治疗靶点,新的肿瘤标志物是鼻咽癌未来个体化治疗的基础。请您谈谈应如何个体化评估鼻咽癌治疗?

马骏教授:基因导向的治疗是未来肿瘤治疗发展的大势所趋。2016年,新加坡国立癌症中心率先发布了鼻咽癌的全外显子测序研究成果,随后香港中文大学及中国大陆中山大学肿瘤防治中心的学者也相继发表了鼻咽癌基因组和转录组的数据。总体而言,鼻咽癌的突变负荷较低(~1/Mb),在实体肿瘤中排在中间的位置。目前看来,鼻咽癌中并不像肺腺癌一样存在明确的癌基因驱动,目前已找到的突变靶点可用药物不多,效果也欠佳。
      在微观上面,尚需继续在基因组学、表观遗传学等方向上深入研究,探索鼻咽癌发生、发展、复发和转移的分子机制,寻找可用于预测预后的分子指标,和可以用于治疗的靶标。
      除此以外,我们可以利用这些具有预测价值的分子指标指导个体化治疗。鼻咽癌现有的治疗是根据患者的疾病分期给予相应的方案,比如I期鼻咽癌,单纯放疗,II期以上患者要放化疗结合,转移患者以化疗为主。但是这个筛选标准比较粗糙,患者存在很大程度的异质性:也就是相同分期的患者,即使采用相同的治疗,我们也会看到不同的预后。精准治疗时代,就需要要在现有的筛选标准上细化,结合其他一些预后指标,比如已经很成熟的EBV DNA等等,来筛选患者,给予患者相对个体化的治疗。
      我们在2012年和2017年在lancet oncol上发表了两篇关于鼻咽癌的基础研究,先后发现了两组“分子标签”。其中一组由13个基因组成的“分子标签”,能够有效预测出鼻咽癌患者接受同期化疗的获益,并且可以帮助临床医生在初诊时就准确筛选出治疗效果差的患者,有利于实现更加个体化的治疗。

好医生网:今年您被美国国家癌症研究院(NCI)聘为NCI鼻咽癌临床试验设计委员会5个成员之一,作为中国内地唯一代表,请您谈谈目前国内外在诊疗鼻咽癌方面存在哪些差异?

马骏教授:首先受聘其为NCI鼻咽癌临床试验设计委员会的5位成员之一,并且是中国大陆的唯一代表,我感到很荣幸,同时感觉责任也很重大。近十年来不断地有中国的出色鼻咽癌相关研究成果在国际上发表和展示,并且不断地改写国际指南,意味着我国在鼻咽癌临床试验领域的研究得到了全球的认可,跻身国际先进行列。
      鼻咽癌在欧美是一种罕见病,主要高发在我国华南和东南亚等地。从疾病的病理类型上,我们和欧美存在一些差别。高发区主要是鼻咽未分化非角化癌,91.9%与EB病毒感染相关,仅7.7%HPV+,这种肿瘤恶性程度高,容易发生转移,但是放化疗敏感;而欧美高分化鳞癌比例稍高,仅43%患者EBV(+),而30%与HPV感染相关。病理类型构成比的些许差异,也导致治疗效果的不同。
      从鼻咽癌的诊断上看,国际上已经公认MR优于CT,是进行诊断和局部分期的更好的影像学工具。在除外远处转移方面,国外PET CT较我们应用的频率更高。
      放疗的靶区勾画方面,我们的靶区更为精细,范围更小,可以获得不逊于欧美局部控制率。化疗方面,欧美的化疗剂量高于国内,主要和人种的耐受力和对化疗药物的敏感程度有关。为此,我们进行了严格标准的剂量爬坡试验,确定了中国人适用的化疗方案剂量。
      综合治疗方面,对于中晚期鼻咽癌,美国国家癌症综合网的治疗指南于1998年推荐的治疗方案是采用同期放化疗基础上,再给予3个疗程的辅助化疗。而辅助化疗在国内开展的时候,我们发现它的副反应很大,但却似乎没有明显获益,为此我们开展了一项多中心III期临床试验,证实了辅助化疗放疗后再加化疗不仅没有提高疗效,反而在42%的病例中引起了严重毒副反应。欧洲指南当年、美国指南次年根据这一结果进行了修订。
      诱导化疗在欧美开展的比较少。我们经过了前期一系列研究,发现以诱导化疗替代辅助化疗,患者耐受性好,非常有希望提高患者的疗效。这在我们随后的一项大型III期临床研究中得到印证,TPF诱导化疗可将晚期患者3年总生存率则由86%显著提高到92%。2018年被美国NCCN指南采纳,将诱导化疗的证据等级由III级提高至IIa级。
      这两项研究改写了美国教科书式的鼻咽癌治疗策略。未来会有更多的国内相关研究在国际舞台上亮相,为攻克鼻咽癌做出贡献。

好医生网:在调强放疗时代,诱导化疗能否进一步提高局部晚期鼻咽癌疗效仍存在争议。对此您如何看待?

马骏教授:诱导化疗的主要贡献还是在与降低患者全身转移风险。目前仍没有临床试验结果能够表明在调强时代诱导化疗能够提高鼻咽癌患者局控。我们已经发表的TPF诱导化疗研究,在局控方面,从生存曲线看诱导化疗组略优于同期组,3年局控率是92% vs. 89%,P值0.12。台湾一项关于诱导化疗的临床研究近期会在线发表,可以关注一下他们的研究结果。
      对于局部晚期鼻咽癌来说,肿瘤常常局部侵犯重要结构,比如视神经、内耳,脑干,一方面引起局部占位症状,可能导致患者头痛、复视等等神经症状,患者非常痛苦;另一方面会导致放疗照射体积过大,周围重要器官超过限量,引起不可逆的远期放射损伤,比如听力下降,视力下降等等,严重影响患者近期和远期的生活质量。
      诱导化疗对于局部的作用,一个主要目的是缩小肿瘤,快速解除患者痛苦,另一个是缩小放疗照射体积,以便更好的保护正常组织、重要器官的功能,改善患者生活质量。

好医生网:在肿瘤防治领域,您觉得加强国际合作有什么重要意义?

马骏教授:肿瘤防治领域的国际合作与交流对提高我国医疗质量,深化、普及癌症预防、规范化诊疗及循证医学理念意义深远。
      举个例子,2017年7月24日,中山大学肿瘤防治中心放疗科正式加入NRG并成为独立会员。作为亚洲最大的放射治疗中心,我们拥有各种先进直线加速器及近距离后装机共计13台。近年来,随着先进治疗技术的不断开展,科室每年治疗肿瘤患者近万人次,且有相当比例的患者进入不同临床试验,为各瘤种的治疗提供了庞大的数据量和循证医学证据。加入NRG这一国际平台,可以将中肿放疗科丰富的临床资源和临床试验数据纳入世界范围内的临床试验网络,纳入国际质控体系,与国际同行分享和交流肿瘤患者治疗的经验和思路,利于进行国际范围内的多中心临床试验的开展,进一步规范和强化我院放疗临床试验流程的管理和实践,有利于提升我们的国际影响力和临床试验水平,进而使更多肿瘤患者从规范的临床试验中获益,改善患者的预后和生活质量。